第13章 抗癌细胞秘钥（1 / 3）

随着生物进化，大多数物种难以长久的存活，归因于细胞衰老，一种稳定的细胞生长阻滞状态，并伴有形态、生化及表观遗传的改变，肿瘤组织恶变前常可检测到衰老细胞的存在。

长期以来，许多智者认为细胞衰老对抑制潜在癌细胞增殖具有重要作用，但目前莉莉的研究认为，除了抑制肿瘤发生，细胞衰老也可能会促进肿瘤的演进，细胞衰老其实发挥了双刃剑作用。

因此，利用细胞衰老机制对肿瘤的抑制作用，可为肿瘤的治疗提供新途径。可利用分子细胞，氢化物转移复合物的酶复合物可以抑制细胞衰老。这些酶的抑制阻止了前列腺癌细胞的生长，这表明可以是开发包括前列腺癌在内的多种癌症新疗法的关键。酶复合物可以被某些癌细胞劫持，以改善其代谢，抵抗缺氧环境并增殖。

发挥作用的原理很简单，细胞衰老是一种广泛作用的肿瘤抑制机制，其中携带致癌突变的细胞由于线粒体功能障碍、氧化应激、dna损伤和肿瘤抑制因子激活的慢性状态而不能扩展。线粒体功能失调是新生细胞对短端粒或癌基因反应的一个标志。线粒体功能障碍相关衰老的特征是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，一种转递质子的辅酶，它出现在细胞很多代谢反应中，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的氧化形式/烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的还原态，还原型辅酶减少，活性氧增加。因此，可控癌细胞克服衰老特征的细胞增殖障碍（包括线粒体功能障碍很重要。

衰老细胞线粒体功能障碍的起源。在癌基因诱导的衰老过程中，一些蛋白质的降解影响细胞增殖所需的各种过程。其中一种蛋白质是信号转导和转录激活因子，它调节细胞核中的转录以及线粒体中的电子传递和氧化磷酸化。

细胞浆和铬氨酸磷酸化信号通道偶联的双功能蛋白的线粒体功能是致癌肾素-血管紧张素系统蛋白进行细胞转化所必需的。造血干细胞中细胞浆和铬氨酸磷酸化信号通道偶联的双功能蛋白的缺失导致线粒体功能障碍、肾素-血管紧张素系统的过度产生和血细胞的早衰。这些研究表明，细胞浆和铬氨酸磷酸化信号通道偶联的双功能蛋白的线粒体功能可能是防止衰老所必需的。

细胞浆和铬氨酸磷酸化信号通道偶联的双功能蛋白的缺失导致衰老、线粒体功能障碍和低烟酰胺腺嘌呤二核苷酸/烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的还原态，还原型辅酶比率。研究表明，线粒体功能失调和低烟酰胺腺嘌呤二核苷酸/烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的还原态，还原型辅酶比率比率低的细胞无法合成足够的天冬酰胺和天冬氨酸，但补充细胞浆和铬氨酸磷酸化信号通道偶联的双功能蛋白缺失细胞2mm天冬氨酸只能适度挽救细胞浆和铬氨酸磷酸化信号通道偶联的双功能蛋白缺失后的增殖缺陷和衰老，这些数据表明再氧化失败与细胞衰老的诱导有关。

莉莉还发现，抑癌基因控制着烟酰胺腺嘌呤二核苷酸再生代谢周期。细胞浆和铬氨酸磷酸化信号通道偶联的双功能蛋白的缺失导致p53和rb肿瘤抑制通路的激活，这两种通路都是衰老的介质。p53或p21的失活阻止了细胞浆和铬氨酸磷酸化信号通道偶联的双功能蛋白缺失引起的生长停滞和衰老，有趣的是，p53失活也恢复了细胞浆和铬氨酸磷酸化信号通道偶联的双功能蛋白缺失细胞的低烟酰胺腺嘌呤二核苷酸/烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的还原态，还原型辅酶比率。总的来说，结果表明细胞浆和铬氨酸磷酸化信号通道偶联的双功能蛋白缺失细胞中的p53或p21/rb途径失活增加了低烟酰胺腺嘌呤二核苷酸/烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的还原态，还原型辅酶比率，以维持绕过衰老的细胞的氧化代谢。

整体而言，莉莉证明了继发于线粒体功能障碍的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸代谢改变可以通过先前未被识别的代谢循环来补偿，复合物中每种酶的活性中心的接近可能通过每种底物的扩散或通道化加速代谢通量。

各项研究表明，氢化物转移复合物通过绕过或促进逃避细胞衰老而在肿瘤形成中发挥作用。氢化物转移复合体的酶复合体酶的表达足以使原代小鼠成纤维细胞与致癌肾素-血管紧张素系统协同转化，因此在功能上相当于p53的缺失，由于氢化物转移复合体的酶复合体酶被p53抑制，研究进一步证明，控制代谢是p53的主要肿瘤抑制功能。

氢化物转移复合体的酶复合体提供两种转化功能：依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷酸再生的永生化和依赖还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸生成的抗氧化活性。这些功能对于缺氧条件下的细胞存活或在乳酸中生长的不能利用乳酸脱氢酶反应再生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的细胞也很重要。氢化物转移复合体的酶复合体酶在包括小鳞状肺癌和前列腺癌在内的几种癌症中的表达呈正相关。

这项研究也有一些局限性，莉莉表示，p53失活后维生素k依赖性蛋白，属丝氨酸蛋白酶，由肝脏合成，在血浆中以无活性的酶原形式存在，被凝血酶激活为活化蛋白。重新定位到胞浆的机制仍然未知。尽管莉莉能够在体外显示氢化物转移复合物形成的证据，但复杂的组装效率相对较低，这表明重组蛋白可能缺乏有助于稳定氢化物转移复合物复合物的翻译后修饰。

莉莉提供的证据表明丝氨酸蛋白酶、重组蛋白和四聚体蛋白是氢化物转移复合物的核心，但却无法估计它们的精确化学计量比。重要的是，至少有一些氢化物转移复合物包含在大于1丙二醛的复合物中，这表明可能还存在其她成分。

而能否长生，莉莉也不是很确定，于是发现四足类生物软骨细胞的细胞核中保存了细丝状的染色质，从而证明四足类生物骨骼中的有机物质，至少在软骨细胞中还存有生物本身的有机分子。

多细胞生物具有许多优势，细胞为了一个共同的目标结合在一起，这种数万亿计细胞的结合，使生物拥有复杂的身体结构，例如代表智慧的大脑。

多细胞生物体易患癌症，甚至最初的三叶虫也可能是癌症易感染体。

但是成为多细胞生物也是付出代价的，这种代价之一就是出现癌症！当多细胞体出现问题，肿瘤细胞失去感知周围环境并与附近细胞合作，开始不受控制地生长并逐渐失去功能，在身体中不断扩散和生长，破坏器官功能最终导致死亡。

最初癌细胞表现得像吵闹的婴儿一样，忽视了周围还有其她细胞在努力工作的事实，癌细胞不会恢复正常工作模式，它们就像一个原始单细胞生物体，具有原始细胞的某些特征，例如：肠道内壁等部位的细胞，正常情况下都是原位工作，但是当身体出现癌变，这些细胞就会移动和扩散，像单细胞生物一样。

如果癌症从复杂生命开始时就存在，为什么生物还没有进化出抵抗癌症的能力？因为多数癌症出现在生育期之后——生物体将遗传基因传递至下一代，这意味着晚年易患癌症的遗传基因也可以传递给后代。

癌症在进化过程中是隐藏的，对于癌症，进化并未完全松懈，生物身体有许多策略预防癌症，所有多细胞生物体都有肿瘤抑制基因，它是阻止细胞异常增殖的关键基因之一。